焦点资讯：合作药物临床开发终止事件频发 国内药企如何把控License in研发风险？

近年来，随着生物医药创新企业崛起，市场不断开放，药企之间联手开发医药市场的BD合作越来越频繁，其中License in(许可引进)模式已经成为现阶段药企补充自身产品管线的主要手段之一。

然而，创新药研发周期长、投入高、风险大，要想最终走向成功并非易事。因此，广受药企追捧的License in模式也非一劳永逸，因为研发过程不可控，一旦临床开发终止或试验失败，前期投入的合作资金就有可能打水漂，还会给引进企业带来诸多不利影响，如融资落空、股价下跌，甚至引发生存危机。

今年以来，全球市场涉及合作创新药物的临床开发终止事件频发。

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例如今年4月，艾伯维宣布终止与BioArctic的合作，停止帕金森病治疗药物α-突触核蛋白(aSyn)抗体ABBV-0805的后续临床开发；同样在4月，Nektar与百时美施贵宝宣布终止与Opdivo联合使用的本加地尔的全球临床开发计划。

而7月，MacroGenics核心在研产品B7-H3单抗伊布妥组单抗II期临床试验遭遇终止，此前天境生物与MacroGenics达成合作获得伊布妥组单抗在大中华区域的独家临床开发及销售权；Sesen Bio宣布将终止免疫毒素Vicineum在美国的临床开发，而齐鲁制药此前以3500万美元引进Vicineum国内权益。

License-in是近年来国内生物医药行业流行的权益交易模式。该模式通过向产品授权方约定支付首付款、根据临床试验进度的“里程碑”款、销售提成等条款，获得产品在部分国家和地区进行开发、生产、销售的权益。

License-in之所以受到药企追捧，主要是因为在高风险高投入的创新药赛道上，这是一条投入少、见效快，甚至能实现“弯道超车”的捷径。“买买买”带来的杠杆效应十分明显，同时还能很好弥补企业产品管线短板、解决创新和商业化能力不足问题。目前，国内不少新兴药企“合作研发+许可引进”成为主打模式，代表企业有再鼎医药、云顶新耀、联拓生物等。

当然，这背后的风险也很高，随着临床试验深入推进，不可控因素也不断增多，同时对合作企业的临床开发和资金支撑能力要求越来越高。一旦遭遇临床终止开发，那么前期的所有努力和成本支出也就付诸东流。

那么，在新药研发越来越难、成本越来越高的情况下，企业该如何把控License-in背后的研发风险，避免“财药两空”？

对此，近日，阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在阿斯利康中国生态圈大会上接受21世纪经济报道记者采访时指出，阿斯利康对所有临床数据数据，无论是动物数据还是一期、二期还是三期数据，或者是药物毒理，都会仔细去看。“在选择合作项目时，我们也会综合评估被投企业的科技实力，尽可能的规避临床试验失败的风险。”王磊说。

终止开发问题出在哪？

近年来，在应对行业“内卷”，增强创新能力的背景下，国内License in合作水涨船高，不仅广受新兴生物医药追捧，而且传统医药龙头企业也开始频频出手。其中，据行业机构统计，2020年国内药企license in数量已经达到108件，首次突破百件。

而这背后是我国创新药行业已迎来黄金时代，国内创新企业不断增多，整体创新能力也快速提升，可以承担更多的临床研发工作。

根据IQVIA数据，随着参与的战略交易量不断增加和更广泛地使用创新试验方法，在过去5年中，EBP(新兴生物制药公司)的试验数量翻倍、研发管线数量增加，也因此EBP对医药创新的贡献愈发举足轻重。2021年，全球上市的新活性物质(NAS)数量创历史新高，达到85种；其中48种由新兴生物制药公司研发，同样创下历史新高。

不过，近两年，新兴生物制药公司的总体研发成功率在全球范围来看略有下滑，这是由于一些初创的EBP公司在追求“高风险高回报”的项目，如研究新作用机制或下一代生物疗法。与此同时，大型制药公司开发产品的综合成功率近年来已趋于稳定，2021年的综合成功率为6.4%，但仍远低于2015年的23%。

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部负责人Constantine Tam教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示，对于研究者或者医生而言，在设计临床试验研究的时候必须要知道当地目标地区医生的需求以及患者的需求，需要更好的满足患者的需求。药企需要清晰的明白监管机构相关的要求，以此为基础进一步设计临床试验，这对于最终的结果得到相应当地官方机构的认可也是非常重要。

如Sesen Bio之所以暂停其核心ADC药物Vicineum的临床开发，其源于去年8月，FDA拒绝了Vicineum治疗对卡介苗(BCG)无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的上市申请，要求检查发现的以及与产品质量相关的CMC问题，并补充临床和统计数据。

和铂医药创始人、董事长兼首席执行官王劲松博士近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，临床试验设计是与疾病领域、疾病适应症、产品的创新程度、临床需求价值等诸多因素相关联。至于临床试验只是进行临床研发中的一个手段，最终的立足点是需要解决患者的需求，各个监管机构会综合考量多个因素，推动创新产品加速上市。

整合专业资源减少失败风险

除了聚焦临床试验本身，从当前的临床试验失败原因来看，进一步的推动资源整合也成为当下亟待破局的方向之一。

创胜集团首席执行官钱雪明曾在接受21世纪经济报道记者采访时指出，要想获得临床试验的成功，首先，我们需要发现靶标、验证靶标，开发出药物的前体；其次，如何优化药物、优化开发生产工艺用于临床用药，或者更早一点用于GLP毒理实验的药物；再者，进行临床研究。“一个产品要真正在国际监管机构得到认可，一定要按照国际规则办事。要做到这点，首先是基础的工作要做好，比如药物的设计和生产质量，前期的药效或者安全性、耐受性，早期临床数据一定要过硬、扎实，这样才能得到FDA、EMA、CDE的认可。”钱雪明指出。

实际上，由于新药从研发到上市是一个费钱费力费时又风险很大的过程，因此License-in模式成为很多中国创新药企一开始选择的道路。在资本的加持下，可以帮助创新药企形成一套资金+人脉+项目资源(License-in)+药企的“成熟”组合，并借港股、科创板等市场优惠政策迅速IPO。

在License-in模式下也涌现出众多优秀案例。例如，再鼎医药用“投资逻辑”做研发，将“license-in”带来的利润反哺自主新药研发，从而实现良性循环，实现经济效益最大化；百济神州获得Mirati Therapeutics公司sitravatinib在亚洲(日本除外)、澳大利亚和新西兰的开发、生产和商业化的独家授权，以此拓展产品线。

此外，加强国际化合作也成为一大方向。如西比曼生物科技与阿斯利康全球在CAR-T相关药物研发方面的合作等。

“只有凭借广泛的资源和专业优势，持续扩容创新生态，企业才能取得长足的发展。从阿斯利康本身出发，不能说我们能规避掉所有风险，至于被投的企业和合作伙伴，包括和黄医药、珐博进、和誉生物等，我们也会尽可能的对他们给予帮助，减少失败的风险。”王磊说。

（文章来源：21世纪经济报道）